Zum Start ins erste MotoGP-Rennen der zweiten Saisonhälfte, den Indianapolis-GP, schnappte sich Pedrosa vor Ben Spies (Yamaha Factory Racing) die freie Lücke in die erste Kurve, doch der Texaner ging nur eine Kurve später am Spanier vorbei und übernahm für einige Runden die Führung. Spies Teamkollege Jorge Lorenzo, der als einziger Werksfahrer den weichen Hinterreifen wählte, hatte einen weniger idealen Start, konnte aber bald auf Platz drei aufschließen, indem er Andrea Dovizioso (Monster Yamaha Tech 3) hinter sich ließ. Für Mattia Pasini (Speed Master Team) war das Rennen früh zu Ende, als dieser in der Eröffnungsrunde stürzte. Er blieb dabei glücklicherweise unverletzt.
Pedrosa und Spies lieferten sich anfangs einen unterhaltsamen Kampf an der Spitze, während Lorenzo nicht in der Lage war, die beiden Spitzenreiter einzuholen. Zwischenzeitlich bahnte sich Pedrosas Teamkollege Casey Stoner, der vor dem Rennen eine schmerzstillende Injektion für seinen gebrochenen rechten Knöchel mit Bänderriss erhielt, seinen Weg an Álvaro Bautista (San Carlo Honda Gresini) vorbei. 24 Runden vor Schluss startete Pedrosa auf der Zielgeraden ein Überholmanöver und übernahm die Führung. Eine Runde später zog Stoner auch an Stefan Bradl (LCR Honda MotoGP) vorbei, um sich an fünfte Stelle zu setzen.
Es war ein Elend für Ben Spies, als 22 Runden vor Schluss plötzlich der Motor des Amerikaners den Geist aufgab und starken Rauch entwickelte. Infolgedessen musste die Öl-Flagge angezeigt werden und der Yamaha-Pilot fuhr umgehend von der Strecke. Dieser Umstand und der dichte Rauch, der die Sicht der folgenden Fahrer behinderte, gab Bradl und Dovizioso die Möglichkeit, an Stoner vorbeizuziehen. Michele Pirro (San Carlo Honda Gresini) sowie Danilo Petrucci (Came IodaRacing Project) hatten ebenfalls Pech, als beide wegen technischen Problemen das Rennen aufgeben mussten. Drei Runden später verlor Doviziosos Teamkollege Cal Crutchlow die Kontrolle über sein Vorderrad und stürzte in Kurve 4. Währenddessen hatte sich Stoner wieder bis auf Platz drei vor gekämpft, während für Randy de Puniet (Power Electronics Aspar) aufgrund eines technischen Defekts das Rennen vorzeitig vorbei war.
12 Runden vor Ziel hatte Pedrosa, der rekordbrechendes Tempo vorlegte, einen großen Wackler, der ihn beinahe von der Strecke zwang. Dies konnte den Spanier allerdings nicht stoppen, sobald er seinen Rhythmus wieder gefunden hatte. Fünf Runden vor Schluss klebte Dovizioso an Stoners Hinterrad, der trotz Verletzung ein starkes Rennen fuhr. Der Italiener schaffte es dennoch, den Australier zu überholen und sich an dritte Stelle zu setzen.
Pedrosas dominante Performance verschaffte ihm seinen zweiten Saisonsieg vor Lorenzo und Dovizioso, der sein fünftes Podium des Jahres verzeichnete. Lorenzo behält seine Führung in der Meisterschaft, doch Pedrosa konnte 18 Punkte zu seinem Landsmann aufholen. Casey Stoner jedoch war wohl der Mann des Tages, nachdem dieser die Zähne zusammen biss, um das Rennen trotz Verletzung auf einem enormen vierten Platz zu beenden. Bautista wurde Fünfter. Dahinter folgten Bradl auf einem ungefährdeten sechsten Platz, Valentino Rossi (Ducati Team) und Karel Abraham (Cardion AB Racing). Die Top-CRT-Platzierung ging an Yonny Hernandez (Avintia Blusens) auf Platz neun, gefolgt von De Puniets Teamkollegen Aleix Espargaró.
