Nach einem kühlen und nebligen Morgen, konnte das Rennen zum Red Bull U.S. Grand Prix bei rund 20°C unter blauem Himmel gestartet werden. Den besten Weg in die erste knifflige Kurve fand Pole-Mann Jorge Lorenzo (Yamaha Factory Racing), gefolgt von Dani Pedrosa (Repsol Honda Team) und dessen Teamkollege Casey Stoner. Stoner war der einzige der Spitzengruppe, der sich für die weichere Option des Hinterreifens entschieden hatte, während die zwei Spanier mit dem harten Hinterreifen unterwegs waren.
Für San Carlo Honda Gresini-Pilot Michele Pirro war das Rennen schnell beendet, nachdem dieser in der ersten Runde stürzte. Nur eine Runde später ging auch Pramac Racing Team-Pilot Toni Elías zu Boden.
In der zweiten Runde fand Stoner sein Tempo und zog an seinem Teamkollegen Pedrosa vorbei, um Jagd auf Lorenzo an der Spitze zu machen. Währenddessen formierte sich dahinter die Verfolgergruppe, die Lorenzos Teamkollege Ben Spies vor dem Monster Yamaha Tech 3-Duo Andrea Dovizioso und Cal Crutchlow sowie Stefan Bradl (LCR Honda MotoGP) anführte. Zurück an der Front, versuchte Lorenzo dem Druck von Stoner Stand zu halten, der die ganze Zeit an dem Hinterrad des Spaniers klebte und nach einer passenden Gelegenheit suchte, an ihm vorbeizuziehen.
Gleichzeitig schaute Pedrosa auf Platz drei dem Gerangel der beiden Rivalen mit leichtem Abstand zu. Dahinter kämpften zu dieser Zeit Àlvaro Bautista (San Carlo Honda Gresini) und die Ducati Team-Piloten Nicky Hayden und Valentino Rossi um den achten Platz. Hayden fand kurz darauf den Weg vorbei an Bautista und nur eine Runde später zog Rossi ebenfalls an dem Spanier vorbei.
Das Führer-Trio war auf dem Weg in Runde 13, als Pedrosa vor der letzten Kurve einen riesigen Wackler hatte, den er zwar geradeso abfangen konnte, sich dadurch aber die Lücke zu Stoner auf eine Sekunde vergrößerte. In der gleichen Runde war Speed Master-Pilot Mattia Pasini aufgrund eines technischen Problems gezwungen, das Rennen zu beenden.
14 Runden vor Schluss hatte Lorenzo Eingangs der Corkscrew einen kurzen Schreckmoment in Form eines Wacklers und Stoner, der kurz zuvor den Anschluss leicht verloren hatte, konnte wieder zu dem Spanier aufschließen. Eine Runde später schied Came IodaRacing Project-Pilot Danilo Petrucci wegen einem technischen Problem aus, während für Paul Bird Motorsport-Pilot James Ellison kurz danach das Rennen ebenfalls vorbei war, indem dieser stürzte. 11 Runden vor Ziel hatte Stoner Lorenzo eingeholt und startete in der ersten Kurve ein ähnliches Überholmanöver wie im vergangenen Jahr, um die Führung zu übernehmen.
Es schien keine gute Runde für Yamaha sein, denn der Führende der Verfolgergruppe, Ben Spies, verlor beim Beschleunigen aus der Corkscrew-Kurve wegen einem technischen Defekt seiner Radschwinge die Kontrolle über sein Motorrad und stürzte.
Nachdem Pedrosa den Anschluss zur Spitze verloren hatte, wurde der Kampf um den Sieg zur alleinigen Angelegenheit von Stoner und Lorenzo und neun Runden vor Schluss hatten die Beiden bereits zu den ersten zu überrundenden Fahrern aufgeholt.
In derselben Runde hatte sich Dovizioso gerade seine vierte Position von Crutchlow zurückerkämpft, der keine Luft zwischen ihm und dem Hinterrad seines Teamkollegen ließ. Zu diesem Zeitpunkt hatte Bradl den Anschluss zur Verfolgergruppe abreißen lassen, während Hayden den Deutschen eingeholt hatte und fünf Runden vor Schluss vor den Augen seines Heimpublikums an dem MotoGP-Rookie vorbeiging.
Drei Runden vor Schluss machte Stoner keine Anstalten, langsamer zu werden und konnte Lorenzo mit einer Sekunde Vorsprung auf Abstand halten. Pedrosa hingegen konnte das Tempo nicht mitgehen und hatte bereits einen Rückstand von drei Sekunden auf die beiden Spitzenreiter.
Der spannendste Kampf war zu dieser Zeit der Kampf um Platz vier zwischen dem Monster Yamaha Tech 3-Duo Dovizioso und Crutchlow, die sich gegenseitig nichts zu schenken hatten. Weiter hinten ereignete sich ein Drama für die Rossi-Fans, als dieser in der vorletzten Runde Eingangs der Corkscrew heftig stürzte und das erste Mal in dieser Saison ein Rennen nicht beenden konnte. Glücklicherweise blieb er unverletzt.
Am Ende war es Stoner, der im Reifen-Lotteriespiel mit der weichen Variante die Nase vorn hatte und mit einem Vorsprung von über drei Sekunden vor Lorenzo und Pedrosa als Sieger die Ziellinie überquerte. Lorenzo führt die Meisterschaft immer noch mit 23 Punkten vor Pedrosa und mit 32 Punkten vor Stoner an. Dovizioso setzte sich auf Platz vier gegen Crutchlow durch, dahinter folgten Hayden auf Platz sechs und Bradl, in dessen Debüt-Rennen auf der kalifornischen Strecke, auf Platz sieben.
Der achte Platz ging an San Carlo-Pilot Álvaro Bautista. Neunter und damit Top-CRT-Pilot wurde Aleix Espargaró an Bord seiner Power Electronics Aspar-Maschine. Cardion AB Racing-Pilot Karel Abraham machte bei seinem ersten Rennen seit seiner Verletzung die Top-10 komplett.
