Cortese feierte sein 125ccm-Grand-Prix-Debüt, nach einem längeren Gastspiel in der Deutschen Meisterschaft, im Jahr 2005 mit dem Kiefer-Bos-Castrol-Honda-Team in Jerez, Spanien, wo er den 30. Platz belegte.
Seine erste Saison beendete er auf Rang 26 in der Gesamtwertung. Danach fuhr er die folgenden drei Jahre auf einer Honda für das Elit-Caffe Latte-Team, verbesserte sich Saison für Saison, was schließlich 2008 in einem 8. Gesamtplatz in der Meisterschaft gipfelte.
2009 hinterließ Cortese seine ersten größeren Spuren in der Weltmeisterschaft, nachdem er zu Ajo Interwetten wechselte und auf einer Derbi das erste Rennen in Katar auf dem dritten Platz beendete. Im selben Jahr erreichte er in Assen seine erste Pole-Position sowie zwei weitere Podestplätze in Portugal und Australien und beendete die Saison auf Gesamtplatz sechs. 2010 startete er im Ajo-Team Teamkollege von Marc Márquez, konnte sich jedoch zum Vorjahr nicht verbessern, woraufhin er das darauffolgende Jahr an Bord einer Aprilia ins Intact-Racing Team Germany wechselte.
Während dieser Saison, die von einem starken Starterfeld der 125ccm-Klasse gekennzeichnet war, erzielte er in Brünn den ersten GP-Sieg seiner Karriere, holte einen Sieg in Australien sowie vier weitere Podiumsplatzierungen in Katar, Portugal, Indianapolis und Malaysia und beendete das Jahr letztendlich auf Rang vier. Für die erste Moto-Saison wechselte Cortese ins Red Bull KTM Ajo-Team und sicherte sich gleich zum Auftakt die Pole-Position in Katar und den dritten Platz im Rennen.
In einem kontinuierlichen Kampf mit Rivale Maverick Viñales über die gesamte Saison, zeigte Cortese mit dreizehn Podiumsplatzierungen in den ersten fünfzehn Rennen seinen Speed, Geschicklichkeit sowie Gelassenheit, was letztlich nach einem hartumkämpften Rennen in Malaysia, welches er gegen Zulfahmi Khairuddin und Jonas Folger gewinnen konnte, in den Titelsieg gipfelte.
